رویکردهای جدید برای مطالعه ژنتیک اوتیسم ممکن است منجر به درمانهای جدیدی شود.
اخبار NewsNEUROSCIENCE
خلاصه: محققان از آخرین یافتههای خود در رابطه با ژنهای مرتبط با اختلال طیف اوتیسم (autism spectrum disorder) سخن میگویند.
دانشمندان علوماعصاب کانادا از روشهای تجربی جدیدی برای درک اختلالات طیف اوتیسم و کشف درمانهای جدید استفاده میکنند، از مطالعه تغییرات متعدد در یک ژن تک گرفته تا بررسی شبکههای ژنهای تعاملکننده،
اختلال طیف اوتیسم (ASD) بیش از 1٪ از کودکان را تحت تاثیر قرار میدهد، با این حال در اکثر موارد منشأ ژنتیکی آن ناشناخته و یا به درستی تعریف نشده است. این اختلال هم از لحاظ نمود و هم از لحاظ ژنتیکی بسیار متغیر است. تاکنون صدها ژن مرتبط با آن شناسایی شدهاند. یک روش کلیدی برای درک و در نهایت درمان ASD ممکن است شناسایی مکانیسمهای مولکولی رایج در این اختلال ناهمگون ژنتیکی باشد. در چهاردهمین نشست علوم اعصاب کانادایی در تورنتو، در تاریخ 24 مه 2019، چهار محقق کانادایی نتایج روشهای منحصر به فردی را برای درک ASD ارائه دادند.
یکی از ویژگیهای رایج اوتیسم تغییر در نرخ تحریک (excitation) و مهار (Inhibition) نورونها در مدلهای حیوانی ASD است. جهشهایی که سبب تحریک بیش از حد نورونها میشوند، باعث رفتار شبه اوتیسمی میگردند و شگفت اینکه، جهشهایی که باعث مهار بیش از حد میشوند نیز منتج به همین رفتار میشوند. بنابراین کنترل دقیق نسبت تحریک به مهار، به عنوان کلید تنظیم رفتار اجتماعی در نظر گرفته میشود. دکتر ملانی وودین، در دانشگاه تورنتو، پروتئینی به نام KCC2 را که برای مهار کردن نورونها بسیار مهم است، مورد بررسی قرار داده است. هنگامی که KCC2 نتواند کار کند، انتقالهای عصبیِ مهاری (از طریق یک انتقال دهنده عصبی به نام GABA)، به تحریکی بودن (excitatory) تغییر میکنند. اختلال در مهار GABA مشخصه فعالیت غیر طبیعی مغز در شرایطی مانند صرع (epilepsy)، درد و برخی از اشکال اوتیسم است. بنابراین تنظیم KCC2 به عنوان هدف معتبری برای درمان ASD تلقی میشود. تیم دکتر وودین اولین لیست جامع پروتئینهایی را شناسایی کرده است که عمل KCC2 را تعدیل و اصلاح میکنند. کار آنها نشان داده است که پروتئینی به نام Pacsin1 با KCC2 ارتباط برقرار میکند و میتواند فراوانی و محلیسازی آن را تنظیم کند. این نتایج نشان میدهد که دستکاری پروتئینهای برهمکنشی KCC2، میتواند تکنیک کارآمدی برای تنظیم KCC2 در یک روش خاص نورونی باشد.
بیش از یک هزار جهش و دیگر اشکال تنوع ژنتیکی که بر چند صد ژن تاثیر میگذارند، با ASD مرتبط دانسته شدهاند. با توجه به این عدد بزرگ، رویکرد تجزیه و تحلیل هر ژن به تنهایی، تقریبا امکانناپذیر است. برای درک این دادهها، یک رویکرد این است که تعیین کنیم چگونه چندین ژن خطرناک در مسیرهای سیگنالینگ مشترک به عنوان «هاب» (hubs) در جایی که ژنهای خطر همگرا (converge) میشوند، عمل میکنند. دکتر کارون سینگ، از دانشگاه مک مستر برای شناسایی چنین «هابها» یا شبکههایی به مطالعه پروتئینها در مدلهای موش ASD، و همچنین در سلولهای گرفته شده از بیماران پرداخته و آنها را با استفاده از روشی به نام القاء سلولهای بنیادی پلوریپوتنت (induce pluripotent stem cells) یا iPSCs، در ظروف آزماشگاهی کشت داده است. تیم او، با بررسی نحوه برهمکنش پروتئینهای گرفته شده از سلولهای حامل جهشهای مرتبط با ASD، قادر به شناسایی مسیرهای سیگنالینگ خاصِ تحتتاثیر ASD شدهاند. ممکن است هدف قرار دادن این شبکهها منجر به درمانهای جدیدی برای ASD شود.
دکتر Catharine Rankin، از دانشگاه بریتیش کلمبیا، دادههای حاصل از تجزیه و تحلیل ژنهای مرتبط با ASD را در یک گونه بسیار سادهتر، کرم نماتد C. elegans، به دست آورد. تیم او 87 نوع کرم مختلف را آزمایش کرد، که هر کدام حامل جهش در ژنهایی شبیه به ژنهای مرتبط با ASD بودند. تجزیه و تحلیل مورفولوژی، حرکت، حساسیت و عادت، که سادهترین شکل یادگیری در این کرمها توسط یک سیستم خودکار است، ژنهای خاصی را نشان دادند که تأثیر مشابهی بر کرمها داشتند. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که این شباهتها ناشی از برهمکنشهای نامشخص بین ژنهای آسیب دیده است.
مزیت مهم مطالعه ژنهای ASD در کرم نماتد این است که به راحتی میتوانید ژنها را ویرایش کنید و اثرات این تغییرات را بر روی کرم توسط سیستمهای خودکار مطالعه نمایید. این روش، ابزاری برای تجزیه و تحلیل طیف وسیعی از ژنها و در نتیجه عملکردهای منحصر به فرد و / یا مشترک آنها ارائه میدهد. داروهای نامزد نیز میتوانند برای بررسی توانایی آنها در اصلاح نواقص مرتبط با تغییرات ژنی مورد آزمایش قرار گیرند. علاوه بر این، دکتر رانکین امکان استفاده از سیستم ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR-Cas9 را به منظور افزودن یا حذف ژنهای مربوط به ASD در زمانهای خاص مورد بررسی قرار داده است.
سخنران نهایی در این جلسه دکتر کورت هاس از دانشگاه بریتیش کلمبیا بود که درباره نقش ژن PTEN صحبت کرد. جهش در PTEN به شدت به سرطان و ASD مرتبط است، اما هنوز مکانیسمهایی که موجب آن میشوند، مشخص نشدهاند. دکتر هائس در مورد نتایج به دست آمده از 7 آزمایشگاه این موسسه که برای آزمایش 105 نوع از PTEN با هم همکاری کرده بودند، گزارش داد. این آزمایشات بر روی مخمر (yeast)، مگس، کرم، موش و سلول های انسان، برای درک تاثیر جهشهای مختلف در این ژن در تنوع گستردهای از محیطهای سلولی صورت گرفته است. این تجزیه و تحلیل، به محققان اجازه میدهد اثر جهشهای مرتبط با ASD را بر عملکرد پروتئینهای مختلف تعیین نمایند.
محققان: وودین، سینگ، رنکین و هاس، با استفاده از طیف وسیعی از رویکردهای مختلف، درک ما را از زمینههای ژنتیکی اختلال طیف اوتیسم افزایش دادهاند. این مطالعات زمینه شناسایی اهداف درمانی بالقوه جدیدی را برای درمان این اختلال هموار میکنند.
منبع: Canadian Association for Neuroscience
به منظور کسب اطلاعات بیشر، اینجا را کلیک کنید.